科技日報記者 張夢然

如果把人類基因組比作一本30億字寫成的“生命天書”，過去幾十年的基因編輯技術，就像一位小心翼翼的校對員，只能修改個別錯別字。如今，一場革命正在悄然發生——科學家不再滿足于“改錯別字”，而是拿起了“剪刀和膠水”，準備重排章節、翻轉段落，甚至重寫整頁內容。美國Arc研究所的最新突破，讓這種大膽的“基因大手術”成為現實。相關研究成果發表在最新一期《科學》雜志上。

這不僅是工具的升級，更是人們理解與干預生命方式的根本轉變。

從“基因校對”到“基因創作”

長久以來，CRISPR等基因編輯工具主導了精準醫療的想象。它們能精準定位DNA中的某個點位，修復致病突變，堪稱分子級的“拼寫檢查器”。

譬如人們熟悉的CRISPR-Cas9系統，自2012年被首次用于基因編輯以來，就因其高效、靈活和相對簡便的操作迅速革新了生物學研究，并在遺傳病治療、癌癥免疫療法等領域展現出巨大潛力。這一系統的核心機制，依賴于一段向導RNA（gRNA），其引導Cas蛋白精準識別并切割特定DNA序列，從而實現基因的敲除、插入或修正。

然而，在面對那些由大片段重復、缺失或重排引發的復雜疾病——比如弗里德賴希共濟失調、某些癌癥或神經退行性疾病，這些工具就顯得力不從心。

這是因為傳統的基因編輯技術主要設計用于在DNA的特定位置制造雙鏈斷裂，進而依賴細胞自身的修復機制進行小范圍的堿基插入、刪除或替換。這種機制在糾正單個或少數幾個突變位點時非常有效，但難以高效、精確地處理長達數千甚至數百萬個堿基對的大片段基因組重排。此外，大范圍的DNA切割可能引發非特異性脫靶效應、染色體易位或細胞凋亡等嚴重安全風險，且目前尚無成熟方法通過CRISPR實現長片段DNA的定向反轉或穩定插入。所以說，對于需要整體刪除異常擴增序列、翻轉基因調控區域或重建染色體結構的疾病，傳統工具的功能存在根本性局限。

為此，Arc研究所的科學家們決定另辟蹊徑。他們沒有繼續優化“校對”，而是開發了一種全新的“寫作系統”：橋重組酶。這項技術不再局限于小修小補，而是能夠對長達百萬堿基對的基因組區域進行可編程的插入、刪除和翻轉，真正實現了對基因組的“大規模重排”。

“分子橋”的秘密

橋重組酶的神奇之處，源于一種名為橋接RNA（bridge RNA）的創新分子。與CRISPR只能用一條RNA引導“一槍一靶”不同，橋接RNA擁有兩個獨立的“抓手”：它能同時識別并結合兩個不同的DNA位點，就像在基因組上架起一座“分子橋”。

當這兩個遙遠的DNA區域被拉近后，重組酶便啟動“重排程序”：可以切除中間的整個片段，把一段基因原地翻轉180度，或者插入全新的遺傳內容。這不僅效率更高，還能實現CRISPR難以完成的復雜操作，比如模擬染色體易位或清除超長重復序列。

研究所的科學家們從72種天然系統中篩選出一種名為“ISCro4”的表現最佳的系統，并通過數千次優化，使其在人類細胞中實現高達82%的靶向特異性，為臨床應用鋪平了道路。

從實驗室到未來醫學

這項技術的潛力，在治療弗里德賴希共濟失調的實驗中初露鋒芒。該病由一段GAA序列的異常擴增（多達1700次重復）引起，像卡住的磁帶，干擾基因正常表達。橋重組酶成功切除了超過80%的擴增片段——哪怕不完全清除，也能顯著緩解病情。

更令人興奮的是，它只需遞送RNA即可生效，無需復雜的蛋白質或DNA載體，大大降低了治療的難度和風險。團隊還成功復制了鐮狀細胞貧血的現有療法，證明其廣泛適用性。

未來，這項技術或將用于治療多種遺傳病、癌癥，甚至在合成生物學和農業中大展身手。科學家們正努力將其應用于干細胞和免疫細胞，開發更強大的變體，以處理更大的基因片段。

生命的“說明書”不再是不可更改。人們正從被動解讀，走向主動重寫——而橋重組酶，或許就是那支開啟新時代的“神筆”。